Επάνω στα ερείπια του αρχαίου ιερού οικοδομήθηκε κατά τον 4ο-5ο αιώνα βυζαντινή εκκλησία, ενώ παράδοση που διασώζουν περιηγητές του 19ου αιώνα αναφέρει ως ιδρυτή της μονής τον Ιουστινιανό (βασ. 527-565). Ωστόσο, η μονή φέρει από παλιά την ονομασία «Κομνήνειον», ένδειξη ότι ήταν ίδρυμα της βασιλικής δυναστείας των Κομνηνών της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας (1081-1185), εποχή κατά την οποία πρέπει να ιδρύθηκε η μεγαλόπρεπη βασιλική μονή στη θέση του προϋπάρχοντος μικρού βυζαντινού ναού.
Ο μεγάλος κομνήνειος ναός (26x16 μέτρα) ήταν τρίκογχος, σταυροειδής, με τέσσερα παρεκκλήσια στις τέσσερις γωνίες του. Οι τοιχογραφίες που διατηρούνται στα παρεκκλήσια έγιναν το 1758, ενώ στις εξωτερικές όψεις του ναού βρίσκονται εντοιχισμένα πολλά γλυπτά της παλαιοχριστιανικής, μέσης και ύστερης βυζαντινής περιόδου. Το μοναστήρι φέρει και την ονομασία «Οικονομείον», πιθανώς από το όνομα του μικρού οικισμού Οικονομείο, που διαλύθηκε στη δεκαετία του 1860.
Επίσης η μονή, που είναι αφιερωμένη στην Παναγία, ονομάζεται και Μονή του Αγίου Δημητρίου, ίσως, λόγω μετονομασίας της το 1578 από τους μοναχούς που μετεγκαταστάθηκαν εκεί από κάποιο άλλο μοναστήρι του Αγίου Δημητρίου. Η Ιερά Μονή Κομνηνείου άκμαζε κατά το 16ο αιώνα με περίπου 300 μοναχούς. 'Ομως καταστράφηκε στα χρόνια της Τουρκοκρατίας και κυρίως της Ελληνικής Επανάστασης, καθώς αποτελούσε καταφύγιο των κλεφταρματολών και σε αυτήν κατέφυγαν οικογένειες που σώθηκαν από τη σφαγή της Χίου (1822), ενώ το 1868 πυρπολήθηκε και λεηλατήθηκε όλη η κτηματική και κινητή περιουσία της.
Τότε χάθηκαν και τα τελευταία πολύτιμα κειμήλια και καταστράφηκαν το αρχείο και η πλούσια βιβλιοθήκη της. H μονή καταστράφηκε ξανά από πυρκαγιά το 1881 και αφέθηκε ερειπωμένη. Το μεγάλο παλιό Καθολικό της αναστηλώθηκε από την 7η Εφορεία Βυζαντινών Αρχαιοτήτων και σήμερα δίπλα στο χώρο της αρχαίας μονής έχει ανεγερθεί ένα νέο μοναστήρι, στον περιβάλλοντα χώρο του οποίου βρίσκονται ο τάφος του αρχιμανδρίτη Αθανασίου Μυτιληναίου, που κοιμήθηκε το 2006 και είναι μέχρι σήμερα γνωστός για τις σπάνιες θεολογικές ομιλίες του, όπως επίσης και ο τάφος του μακαριστού Μητροπολίτη Λαρίσης κυρού Θεολόγου (+1996).
Το μοναστήρι, στο οποίο φυλάσσεται η θαυματουργή εικόνα της Παναγίας Οδηγήτριας, εορτάζει στις 15 Αυγούστου την Κοίμηση της Θεοτόκου και στις 26 Οκτωβρίου τη μνήμη του Αγίου Δημητρίου.
